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朱棣初起兵时，燕军只据北平一隅之地，势小力弱，朝廷则在各方面都占压倒性优势。所以战争初期，朝廷拟以优势兵力，分进合击，将燕军围歼于北平。朱棣采取内线作战，迅速即攻取了北平以北的居庸关、怀来、密云和以东的蓟州、遵化、永平（今河北卢龙）等州县，扫平了北平的外围，排除了后顾之忧，便于从容对付朝廷的问罪之师。经过朱元璋大肆杀戮功臣宿将之后，朝廷也无将可用，朱允炆只好起用年近古稀的幸存老将耿炳文为大将军，率军13万伐燕。建文元年八月（真定之战），师至河北滹沱河地区。燕王在中秋夜乘南军不备，突破雄县，尽克南军的先头部队。继而又于滹沱河北岸大败南军的主力部队。建文帝听到耿炳文军败，根据黄子澄的推荐，任李景隆为大将军，代替耿炳文对燕军作战。
李景隆本是绔绔子弟，素不知兵，“寡谋而骄，色厉而馁”。九月，李景隆至德州，收集耿炳文的溃散兵将，并调各路军马，共计50万，进抵河涧驻扎。当朱棣侦知李景隆军中的部署后，笑着说，兵法有五败，李氏全犯了，其兵必败无疑，这就是政令不修，上下离心；兵将不适北平霜雪气候，粮草不足；不计险易，深入趋利；求胜心切，刚愎自用，但智信不足，仁勇俱无；所部尽是乌合之众，且不团结。为了引诱南军深入，朱棣决计姚广孝协助世子朱高炽留守北平，自己亲率大军去援救被辽东军进攻的永平，并告诫朱高炽说：“李景隆来，只宜坚守，不能出战。”朱棣还撤去了芦沟桥的守兵。
朱棣这一招果然灵验，李景隆听说朱棣率军赴援永平，就率师于十月直趋北平城下。经过芦沟桥时见无守兵，禁不住欢喜，说：不守此桥，我看朱棣是无能为力了。这时朱高炽在北平城内严密部署，拼死守卫。李景隆则号令不严，指挥失当，几次攻城，皆被击退。南军都督瞿能曾率千余精骑，杀人张掖门，但后援不至，只好停止进攻。又因李景隆贪功，要瞿能等待大部队一起进攻，错过了时机。燕军则因此得到喘息，连夜往城墙上泼水，天冷结冰，待到次日，南军也无法攀城进攻了。朱棣解救永平之后，率师直趋大宁（今内蒙古宁城西）。
大宁为宁王朱权的封藩，所属朵颜诸卫，多为蒙古骑兵，骁勇善战。朱棣攻破大宁后，挟持宁王回北平，合并了宁王的部属及朵颜三卫的军队。朱棣带着这些精兵强将于十一月回师至北平郊外，进逼李景隆军营。燕军内外夹攻，南军不敌，李景隆乘夜率先逃跑，退至德州。次日，士兵听说主帅已逃，“乃弃兵粮，晨夜南奔”。
建文帝为大臣所蒙蔽，反而奖励打了败仗的李景隆。建文二年（1400年）四月，李景隆会同郭英、吴杰等集合兵将60万众，号称百万，进抵白沟河（今河北雄县北）。朱棣命令张玉、朱能、陈亨、丘福等率军十余万迎战于白沟河。战斗打得十分激烈，燕军一度受挫。但南军政令不一，不能乘机扩大战果。燕军利用有利时机，力挫南军主将，南军兵败如山倒。李景隆再次退走德州。燕军跟踪追至德州。五月，李景隆又从德州逃到济南。朱棣率燕军尾追不舍，于济南打败李景隆率领的立足未稳的十余万众。济南在都督盛庸和山东布政使铁铉的死守下得以保住。朱棣围攻济南三月未下，恐粮道被断，遂回撤北平，盛庸收复德州。
李景隆在几个月的时间内一败再败，建文帝撤免了他的大将军职务，建文帝采黄子澄之谋，遣使议和以求缓攻，又任命盛庸为平燕将军，代李景隆统兵代之以盛庸。盛庸屯兵德州，以遏燕军南下。建文二年九月，盛庸率兵北伐，十月，至沧州，为燕军所败。十二月，燕军进至山东临清、馆陶、大名、汶上、济宁一带。盛庸率南军于东昌（今山东聊城），严阵以待。
燕军屡胜轻敌，被南军大败，朱棣亲信将领张玉死于战阵，朱棣自己也被包围，借朱能援军的接应才得以突围。东昌战役是双方交战以来，南军取得的第一次大胜利。兵败后，朱棣总结说：东昌之役，接战即退，前功尽弃，今后不能轻敌，不能退却，要奋不顾身，不惧生死，打败敌手。
建文三年（1401年）二月，朱棣率军出击，先后于滹沱河、夹河、真定等地打败南军。接着，又攻下了顺德、广平、大名等地。战争已经进行了两年的时间，南北交战主要在河北、山东。燕军虽屡战屡胜，但南军兵多势盛，攻不胜攻，燕军所克城邑旋得旋失，不能巩固。能始终据守者，不过北平、保定、永平三府而已。正在朱棣为此而苦恼之际，南京宫廷里不满建文帝的太监送来了南京城空虚宜直取的情报。朱棣手下谋士也劝朱棣勿攻城邑，越过山东，以迅速行动直趋金陵，金陵势弱无备，必可成功。于是朱棣决定跃过山东，直捣金陵。朱棣据此决定举兵南下，直指京城。
建文四年（1402年）正月，燕军进入山东，绕过守卫严密的济南，破东阿、汶上、邹县，直至沛县、徐州，向南直进。而燕军已过徐州，山东之军才南下追截。四月，燕军进抵宿州，与跟踪袭击的南军大战于齐眉山（今安徽灵璧县境），燕军大败。双方相持于淝河。在这次决战的关键时刻，建文帝受一些臣僚建议的影响，把徐辉祖所率领的军队调回南京，削弱了前线的军事力量，南军粮运又为燕军所阻截，燕军抓住时机，大败南军于灵璧，仅俘获南军将领即几百人。自此，燕军士气大振，南军益弱。朱棣率军突破淮河防线，渡过淮水，攻下扬州、高邮、通州（今江苏南通）、泰州等要地，准备强渡长江。这时，朱棣之子朱高煦引番骑赶到，燕军军势大振。
建文帝曾想以割地分南北朝为条件同燕王议和，被拒绝。六月初三，燕军自瓜洲渡江，镇江守将降城，朱棣率军直趋金陵。十三日进抵金陵金川门，守卫金川门的李景隆和谷王为朱棣开门迎降。燕王进入京城，文武百官纷纷跪迎道旁，在群臣的拥戴下即皇帝位，是为明成祖，年号永乐。历时四年的“靖难之役”以燕王朱棣的胜利而告终。
“靖难之役”历时三年，前期作战南军连连败藉。但自济南保卫战后，南军主力屯驻德州，相机出击，以遏燕军。德州处在运河线上，南北交通便利，燕军自河北南下，始终处在德州的监控之下。燕军南攻时，南军或自德州横出断其归路，或袭扰其补给线，或乘虚北攻。所以，虽以朱棣之善用兵，南军再未出现过战争初期的那种大的挫败，燕军势力基本上被阻在山东以北。朱棣未克山东，故虽屡战屡胜，激战两年半，却始终未能打开局面。等到他越过山东，直趋金陵，半年时间便夺取了政权。
不过，朱棣撇下山东，径直南下，实属铤而走险。南北朝时，以北魏的国力和太武帝之雄才大略，在击破刘宋黄河一线之军后，长驱江淮，兵临瓜步，饮马长江，也未敢渡江以争江南。朱棣的这种战术也只能在那时特殊的形势下才有可能成功。自明初朱元璋杀功臣后，明廷已无堪与朱棣相匹敌的将才，所以朱棣南下才有恃无恐。其次，“靖难之役”在那个时代的观念中，纯属一家一姓内部之争，所以建文帝虽一再下诏“勤王”，但真正勤王者少，而归顺燕军者多。不然，朱棣孤军南下，建文帝只需坚守金陵，坐待四方勤王之师会合，山东方面则截断燕军的补给线和退路，那样的话，朱棣处境势必极其危险。因此，换上另一人，换上另一种背景，则断不敢冒险采取这种战术，置山东于不顾。
战争虽结束，与此相关的历史却在发展。燕王进京后，宫中起火，建文帝下落不明。有的说建文帝于宫中自焚而死，或云建文帝由地道出亡，落发为僧，云游天下，传说他于正统朝入居宫中，寿年而终。建文帝的真正下落已不可确考，成为明史上的一大悬案。
当上皇帝的朱棣，大肆杀戮曾为建文帝出谋划策及不肯迎附的文臣武将。齐泰、黄子澄、景清等被整族整族地杀掉：“命赤其族，籍其乡，转相扳染，谓之瓜蔓抄，村里为墟。”有“读书种子”之谓的方孝孺，因不肯为朱棣撰写即位诏书，九族全诛，这还没完，又将其朋友门生作为一族全部杀掉，十族共诛873人。这次清洗极为残酷，共有数万人惨死于朱棣的屠刀之下。
四年的“靖难之役”，给明初刚刚有所恢复的社会经济以较大的破坏，而直接遭到战争践踏的地区，破坏可为严重，�