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部落入缅甸手中。明朝出兵反击，收复了部分失地，并加强了边区的防守。但“六慰”中除寮国之外都已为缅甸所有，明朝仅保住了“三宣”。至此，明朝在今国界外的疆域主要还有：伊洛瓦底江上游的迈立开江以东、今云南盈江县以北地，萨尔温江以东、缅泰边界以北地以及寮国、越南北部的一些地方；其中包括当时的里麻司所在的江心坡（迈立开江和伊洛瓦底江另一条支流梅开江之间地）和茶山司所在的片马（恩梅开江至高黎贡山间地）。
明朝初建，西藏的政教领袖乌思藏摄帝师喃加巴藏卜在洪武五年（１３７２年）遣使纳贡，第二年就亲自入朝，受封为炽盛佛宝国师。明朝曾多次派使者去西藏地区，并在今西藏大部设置了乌思藏都指挥使司，在今昌都地区东部、四川甘孜和青海西南部设置了朵甘都指挥使司，在今喀什米尔地区东北部和西藏西部设置了俄力思军民元帅府；在这些机构下还分别设有主管或兼管宗教、军事、民政的阐化、阐教、辅教、赞善、护教五王，大宝、大乘、大慈三法王，俄力思三王以及行都司、万户、宣慰司、招讨司、卫、千户所等。尽管在明朝中期因国力衰落，朝廷与西藏的联系不如前期密切，但始终掌握着西藏的主权，西藏一直是明朝疆域的一部分。
今新疆、内蒙古、青海和甘肃的一部分在明朝大部分时间都外于它的疆域之外，在这些地区建立的政权主要有：
别失八里 １３７０年（明洪武三年）察合台汗国灭亡后其后裔所建，辖境包括今新疆除哈密和额尔齐斯河、乌伦古河以东北地区以外，境外巴尔喀什湖、塔什干以东和帕米尔高原。都城在别失八里城（今新疆吉木萨尔北破城子）。１４１８年（明永乐十六年）迁都亦力把里（一作亦力巴力，今新疆伊宁市），明朝人即将它改称为亦力把里。十六世纪后期，天山以北地区的东部已为瓦剌所占，其余也分裂为几部：吉利吉斯，在今巴尔喀什湖以东南一带；哈萨克，在今伊犁河流域；叶尔羌，在今塔里木河流域；土鲁番，在今天山以南东部和甘肃南部。
鞑靼、瓦剌 鞑靼的名称始见于唐代中叶，是突厥统治下的部族，以后兴起的蒙古人是其中的一支。元亡后，明朝又将蒙古高原东部蒙古成吉思汗后裔各部落都称为鞑靼。瓦剌，清以后称厄鲁特，本在叶尼塞河上游，被成吉思汗征服后成为蒙古的一部。明朝泛指蒙古高原西部和阿尔泰山一带的部族。
１３６８年（明洪武元年），元廷北走和林（今蒙古哈尔和林），１４０２年（明建文四年）取消国号，恢复部族，但各部不相统一。
１４３８年（明正统三年）以后，瓦剌首领脱颧统一了本部，进而征服了鞑靼，其子也先曾短期统一了蒙古各部。１４５４年（明景泰五年）也先死，瓦剌瓦解，各部又分裂。１４８０年（明成化十六年），鞑靼的达延汗出兵征服瓦剌，迫其西迁，又统一了蒙古各部。１６世纪前期达延汗死后，再次出现割据局面。鞑靼疆域的南界已在明长城一线，东界也已越过大兴安岭至明辽东边墙一线。
统一疆域的最终形成
建立清朝的爱新觉罗家族是东北女真部落的一支，属于明朝建州卫的一部。明万历十年（１５８２年），努尔哈赤的祖父建州左卫都指挥觉昌安（叫场）、父亲建州左卫指挥塔克世（塔失）遭明军误杀。为了补偿他们的冤死，努尔哈赤被袭封建州左卫都指挥使。努尔哈赤次年就以祖、父的遗甲十三副起兵，从此开始征服建州女真其他各部、海西女真和东海诸部。至１６１６年在赫图阿拉（今辽宁新宾东）称汗，建大金，史称后金。
后金天命二年（１６１７年，明万历四十五年），努尔哈赤兴兵反明，接连大败明军。以后，不仅不断攻占明朝在山海关外的据点，还多次越过长城，威胁北京。十年，迁都沈阳，称盛京。崇德元年（１６３６年），皇太极登位，改国号为清。到崇德八年，清朝的疆域已经扩大到明长城以北，包括今内蒙古、东北和境外外兴安岭以北、东至萨哈林岛（库页岛）间的地区。
明崇祯十七年（１６４４年，清顺治元年）三月，李自成进入北京，明亡。明驻守山海关的宁远总兵吴三桂引清军入关，击败李自成军。五月，清军占领北京。九月，福临（清世祖）到达北京，十月即皇帝位，北京成为清朝的首都。清军分路进攻明朝残余势力和李自成、张献忠的军队，到顺治十六年（１６５９年）清军占领云南，南明桂王（永历帝）逃往缅甸。至此，除福建厦门、金门等地还在忠于明朝的郑成功手中外，清朝已经拥有明朝的全部疆域了。
康熙二十二年（１６８３年），清军进攻台湾，郑成功之孙郑克爽投降。次年，清朝在台湾设府、县、总兵等官，隶属于福建省。从此，长期由当地人民自治的台湾岛由大陆政权设置了正式政区。
在十七世纪初，漠北的喀尔喀蒙古分为三部：土谢图汗、车臣汗和札萨克图汗。１６８８年（清康熙二十七年）三部发生内乱，准噶尔王噶尔丹乘机入侵。三部联合抵抗，但领土仍被噶尔丹侵占，只得南迁漠南（今内蒙古），向清朝求援。康熙二十九年噶尔丹进扰漠南，康熙下令亲征，开始了对噶尔丹的全面反击。
准噶尔是瓦剌的一部分。瓦剌在十七世纪初分为杜尔伯特、准噶尔、土尔扈特、和硕特四部，先后并吞了亦力巴里、吉利吉斯、哈萨克、叶尔羌、土鲁番诸部。其中和硕特部的固始可汗一支，自今新疆乌鲁木齐一带迁至今青海和套西（河套以西，今内蒙古蹬口以西地），１６４２年（明崇祯十五年）率兵进入西藏，灭了藏巴汗，与五世达赖共治西藏。准噶尔部兴起后，强占了和硕特原有的自今伊犁至乌鲁木齐的牧地，迫使土尔扈特部从塔尔巴哈台附近的雅尔（原苏联哈萨克塔匀巴哈台山以南、阿拉泊以北一带）西迁到额济勒河（今伏尔加河）下游，胁迫杜尔伯特部（原在额尔齐斯河上游）中的辉特部迁往塔尔巴哈台。到１７世纪７０年代以后，准噶尔部实际上控制了其他三部（土尔扈特西迁后为辉特部），占有的地域包括今新疆、西藏、青海、四川西部、甘肃西部和北部以及境外西起收尔喀什湖、帕米尔高原，东至蒙古高原的广大范围。
康熙二十九年（１６９０年），清军在乌兰布通（今内蒙古赤峰西北）大败噶丹。次年，康熙至多伦抚慰喀尔喀各部，并正式任命各部首领，编审成旗，建立了与内蒙古一致的行政区划。三十五年，康熙帝再次亲征，大破噶尔丹军，收复了蒙古高原，喀尔喀三部回到漠北。至此，内外蒙古完全统一于清朝。
当时，噶尔丹之侄策妄阿拉布坦占有阿尔泰山以西各地，受到噶尔丹压迫的和硕特部青海各部乘机脱离噶尔丹。康熙三十六年，清军继续深入，噶尔丹自杀。三十七年，和硕特部固始汗第十子达什巴图尔降清，青海和套西归入清朝版图。
在清朝统一蒙古之前，蒙古和西藏的关系已经相当密切了，这是由于从１６世纪开始喇嘛教在蒙古地区的流传。喇嘛教早已流行于今青海地区，所以在蒙古的阿勒坦（俺答）汗（１５０７－１５８２年）占领青海地区以后，喇嘛教就传到了蒙古人中间。阿勒坦汗迎来宗喀巴的三传弟子索南嘉错，尊为达赖喇嘛（三世）。又将他迎至归化（今呼和浩特西南）传教。从此，喇嘛教格鲁派教）就在东西蒙古广泛传播。三世达赖死后，阿勒坦汗的曾孙被认定为转世灵童，立为四世达赖。以后他派了一位大喇嘛去蒙古主持教务，成为以后世代相传的蒙古活佛。１６４２年（明崇祯十五年，清崇德七年），蒙古和硕特首领固始汗进入西藏，配合五世达赖灭藏巴汗，驱逐了后藏的红教。１６５４年（清顺治二年），固始汗尊黄教领袖罗桑却吉坚赞为四世班禅（前三世出于追认），驻后藏扎什伦布寺。至此，在宗教上，黄教统一了蒙古和西藏；在政治上，蒙古统一了青藏地区。由于漠南蒙古早已归属清朝，西藏与清朝的联